No dia 9 de janeiro, o Complexo Hospitalar de Niterói (CHN), realizou de forma pioneira no país, a 1ª infusão de um medicamento de células CAR-T, comercialmente. Antes, apenas estudos clínicos tinham sido realizados.
Carlos Alberto Wagner de 74 anos, portador de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B já havia realizado três diferentes tipos de tratamento sem resultados.
Preliminarmente ao novo tratamento, o paciente enfrentou três sessões de quimioterapia, no intuito de gerar uma imunossupressão do seu sistema de defesa, permitindo uma potencialização da imunoterapia com as células CAR-T. Wagner reagiu bem e em menos de 28 dias recebeu alta, apesar disso os médicos continuaram monitorando até um mês pós tratamento para garantir todo o sucesso desse procedimento.
Essa terapia CART-Cell é uma inovação que está trazendo novas possibilidades para o tratamento do câncer, principalmente para aqueles pacientes que não apresentavam os resultados esperados aos outros procedimentos já existentes. Visto isso, essa imunoterapia é considerada revolucionária e tem mostrado sua efetividade contra diferentes tipos de câncer do sangue e do sistema linfático.
Apesar de parecer difícil, essa doença pode ser reconhecida e combatida pelo próprio sistema imune do paciente. Consequentemente, os médicos e pesquisadores investem cada vez mais em tratamentos imunoterápicos, onde o intuito é oferecer ferramentas para potencializar o sistema imune do paciente.
Nesse cenário, existem duas metodologias de imunoterapias: ativa e passiva. No tratamento ativo, usam-se de artifícios como vacinas ou modulação de células T, atuando diretamente no sistema imunológico. Enquanto o tratamento passivo, opera por meio de imuno baseado, que são produzidos sinteticamente, atacando diretamente o tumor.
A imunoterapia com células CAR-T usa da metodologia passiva, ultrapassando os inibidores de checkpoint, permite o reconhecimento das células cancerígenas pelo sistema imune do paciente.
Mas o que são as células CAR-T?
A sigla CAR é a abreviação em inglês para Receptores de antígeno quiméricos, também chamados de imunoreceptores quiméricos, receptores de células T ou ainda receptores de células T artificiais. Essas células, são proteínas sintéticas que foram projetadas para dar às células T a capacidade reconhecimento de uma proteína específica, como por exemplo antígenos tumorais.
Figura 1: Estrutura conformacional de um receptor CAR, composto por uma região ligante formada por um fragmento de anticorpo tumoral específico, uma dobradiça extracelular espaçadora, uma região transmembrana e o domínio de sinalização interno constituído de moléculas coestimulatórias e cadeia de sinalização intracelular de CD3z conectada à sequência ITAM.
O tratamento com essas células pode ser resumido em três etapas. A primeira consiste na retirada dos linfócitos T do paciente, para isso é realizada uma coleta de sangue e um procedimento chamado leucoferese, que é de fato a extração dessas células do sangue.
Em sequência os linfócitos são mandados para um laboratório, onde ocorrerá a modificação genética dessas células potencializando suas funções. Nesse aspecto a engenharia genética apresenta duas formas de se produzir alterações gênicas: métodos retro ou lentivirais e técnicas não virais.
O método viral, faz uso da família Retroviridae para a transferência dos genes modificados (CAR) aos linfócitos T. Enquanto o método não viral faz esse deslocamento por meio dos plasmídeos (DNA bacteriano), essa técnica é menos tóxica, mais barata, rápida e eficaz do que a primeira.
Após o sucesso das alterações genéticas, as células CAR-T são expandidas in vitro e passam por uma seleção de qualidade. Ademais, o material adquiri um formato de medicamento injetável.
Antes de inserir essas células no paciente, o mesmo pode recorrer a uma linfodepleção/quimioterapia, ou seja, a eliminação de leucócitos, reduzindo esses e reforçando a efetividade da infusão das células CAR-T.
Por fim, na terceira etapa o medicamento é infundido no paciente, sendo similar à uma transfusão de sangue. Desse momento em diante, o processo ocorre todo internamente no paciente que fica em observação caso ocorra algum incidente.
Assim como todo medicamento, ele também apresenta efeitos colaterais. Ainda mais por ser constituído de elementos sintéticos, ele pode desencadear: síndrome de liberação de citocinas (CRS), a qual inclui febre e pressão baixa nos dias seguintes à infusão; neurotoxicidade, causando confusão, convulsões ou dores na cabeça; e aplasia de células B, possibilitando infecções. Em qualquer um desses casos o paciente deverá entrar em contato com seu médico imediatamente.
Apesar dessas contraindicações, em muitos pacientes que realizaram a imunoterapia com células CAR-T, o câncer não foi encontrado após o tratamento. Ademais, em alguns casos as células modificadas CAR-T parecem ter sumido após a remissão do câncer. Por ser um tratamento extremamente novo, estudos ainda estão sendo realizados sobre o quadro dos pacientes pós terapia em curto e a longo prazo.
Uma curiosidade desse medicamento, é que ele é considerado uma droga viva. Cada câncer apresenta um tipo diferente de antígeno, sendo assim, cada tratamento precisa de um CAR feito especificamente para esse determinado tipo de câncer. Essa especificidade, juntamente com a personalização das células de cada paciente permite que o medicamento se autoperpetue no organismo.
Geralmente, quando alguém é diagnosticado com câncer os tratamentos são uma combinação de quimioterapia e tratamentos baseados em anticorpos. Infelizmente, nem todos os pacientes respondem a essas linhas de tratamento, sendo assim, essa nova imunoterapia com células CAR-T pode ser uma opção viável.
Além disso, frente as técnicas tradicionais, esse novo tratamento vem se mostrando mais eficaz e menos nocivo.
“Os pacientes que tiveram um prognóstico muito ruim agora têm a possibilidade de serem curados da doença”, diz a Dra. Iqbal.
Essa tecnologia, por meio dos ensaios clínicos, veio mostrando a revolução na medicina, possibilitando a aprovação de três terapias CAR-T, baseadas pela Food and Drug Administration (FDA), órgão regulador norte-americano, sendo elas: tisagenlecleucel (Kymriah®), axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) e brexucabtagene autoleucel (Tecartus®).
A imunoterapia com células CAR-T foi aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 2022, como um medicamento indicado para leucemia linfoblástica aguda da infância até 25 anos; linfoma difuso de grandes células B, sem limite de idade; e mieloma múltiplo. Contudo, ela ainda enfrenta diversas barreiras como sua aplicação restrita, elevado custo e baixa flexibilidade no reconhecimento antigênico.
No Brasil, esse medicamento tem um diferencial por ser um dos primeiros protocolos em que a engenharia genética usada é por meio não viral. Esse fato auxilia na redução dos custos, sendo previsto que o valor diminua de 10% a 15% da versão importada.
Atualmente, esse tratamento está disponível somente nas redes privadas do país, sendo ainda necessário a aprovação do Ministério da Saúde para disponibilização no Sistema Único de Saúde. Apesar disso, a produção nacional e a redução do preço são facilitadores na implementação desse medicamento na rede pública.
Referências:
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